Sıçanlarda Siklofosfamid Kaynaklı Hematopoietik Toksisiteye Karşı Yüzme Egzersizi ve Eksojen İrisin Uygulamasının Etkileri
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri, Türkiye
Tez Danışmanı: Mehmet Salih Kaya
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Özet:
Siklofosfamid (CP) yaygın
kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Ancak hematopoietik sistem üzerindeki
toksik etkileri sebebiyle kullanımında ciddi sınırlamalar bulunmakta ve
tedavinin farklı basamaklarını olumsuz etkilemektedir. CP tedavisi alan
hastalarda görülen miyelosupresyon, klinikte en önemli sorunlardan biridir.
İrisin, enerji metabolizması, oksidatif stresin düzenlenmesi ve hücresel
iyileşme süreçleri üzerine etkileri ile son yıllarda dikkat çeken egzersize
bağlı salınan bir miyokin olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada CP uygulanan
sıçanlarda meydana gelen hematopoietik toksisiteye karşı yüzme
egzersizi ve eksojen irisin uygulamasının koruyucu
ve/veya iyileştirici etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Çalışmada, 8–10 haftalık, 230–250 g
ağırlığında toplam 64 adet erkek Sprague-Dawley sıçan kullanılmış ve her biri
sekiz hayvandan oluşan sekiz deney grubu oluşturulmuştur: Kontrol, İrisin 100,
İrisin 500, Yüzme, CP, İrisin 100+CP, İrisin 500+CP ve Yüzme+CP. İrisin
uygulamaları (100 ve 500 ng/kg/gün dozlarında) intraperitoneal enjeksiyonla
gerçekleştirilirken, yüzme egzersizi 30 dk./gün olacak şekilde 13 gün boyunca
uygulanmıştır. CP uygulaması ise çalışmanın 6., 7. ve 8. günlerinde, 75 mg/kg
dozunda intraperitoneal olarak, toplam üç doz şeklinde yapılmıştır. Çalışma
sonunda hayvanlardan kan ve doku örnekleri alınarak hematolojik parametreler
(WBC, RBC, Hb, Hct, PLT vb.), hematopoietik büyüme faktörleri ve bazı
sitokinler (EPO, TPO, IL-1B, IL-6), oksidatif stres parametreleri (TAS, TOS,
OSI), kemik iliği histopatolojisi ile immünohistokimyasal CD34+ hücre yoğunluğu
değerlendirilmiştir.Elde edilen bulgular, CP uygulamasının canlı ağırlıkta,
lökosit ve trombosit sayılarında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalmaya (p<0,001)
sebep olduğunu; ayrıca oksidatif stres parametrelerinde bozulma ve kemik iliği
yapısında hasar oluşturduğunu ortaya koymuştur. Yüzme egzersizinin CP’nin sebep
olduğu eritroid baskılanmaya karşı kısmen koruyucu bir etki sağladığı
belirlenmiştir. Yüksek dozda uygulanan irisin (500 ng/kg), trombosit sayısında istatistiksel
olarak anlamlı bir artışa ve trombopoietin (TPO) düzeylerinde iyileşmeye yol
açmıştır. Ayrıca, irisin uygulamasının doza bağlı olarak oksidatif stresi azalttığı
ve CD34+ hücre yoğunluğunu artırarak hematopoietik kök hücre aktivasyonunu
desteklediği görülmüştür. Histopatolojik bulgular, egzersizin eritroid seriler
üzerinde, irisinin ise granülosit ve megakaryosit serileri üzerinde etkili
olduğunu ortaya koymuştur.
Sonuç olarak, irisin özellikle
yüksek dozda uygulandığında, CP’nin sebep olduğu hematopoietik toksisiteyi
kısmen sınırlayabilmiştir. Bu etkinin, doğrudan sitokin baskılanmasından ziyade
oksidatif stresin azaltılması ve kemik iliği rejenerasyonunun desteklenmesi
yoluyla gerçekleştiği düşünülmektedir. Dolayısıyla irisin temelli yaklaşımlar,
kemoterapiye bağlı gelişen hematolojik toksisitelerin önlenmesinde de
tamamlayıcı bir strateji olarak değerlendirilebilir. Ancak bu etkinin daha net
ortaya konulabilmesi için, daha uzun süreli ve farklı doz düzeylerinin
karşılaştırıldığı ileri düzey çalışmalara ihtiyaç vardır.